Diferenciación de Células T

Selección de TH1 y 2 esta seleccionado por infección - B. Catchpole, RVC 2008

Introducción

Las células T son de larga vida y están involucrados en la inmunidad mediada por células. Funcionalmente se dividen por la expresión de marcadores CD4⁺ o CD8⁺. Las células T CD4⁺ cooperadores reconocen los antígenos fijados a complejos MHC II y están involucradas en el control de patógenos intracelulares y extracelulares, ya que pueden interactuar con CD8+, NK y células dendríticas o células B. Las células T CD8⁺ citotóxicas reconocen el complejo MHC I y destruiyen las células infectadas o neoplásicas.

Dentro de la sangre y los órganos linfoides la mayoría de las células T son inespecíficas a para cualquier antígeno, y sólo hay una pequeña proporción de células T memoria. Las células T vírgenes aún tienen que encontrar un antígeno, el cual debe ser presentado por las células dendríticas. Después de la activación antigénica inicial, células T inespecíficas se convierten en una célula de etapa intermedia llamada TH₀, que puede ser activada por cualquier célula presentadora de antígeno, por ejemplo, las células dendríticas, macrófagos o células B.

Las células TH₀ tienen la capacidad de diferenciarse en TH₁ y TH₂. El tipo de célula en que se desarrolla depende del tipo de antígeno que sea presentado. La IL-12 producida por macrófagos favorece el desarrollo de TH₀ a TH₁. Las células B causan la transformación hacia TH₂inducida por IL-10. Tras la estimulación antigénica de TH₁ o TH₂, se produce la expansión clonal y se secretan una amplia gama de diferentes citoquinas.

Este estado de secreción es de corta duración (de 4 a 40 horas). Después de este tiempo estas células mueren o maduran en células de memoria de larga duración. La proliferación de las Células T continúa hasta que la presentación del antígeno cesa.

Las Células Dendríticas

Esquema de 2 lineas de células dendríticas - Copyright Prof Dirk Werling DrMedVet PhD MRCVS

Hay dos linajes diferentes de células dendríticas:

• Precursoras de células mieloides.
• Precursoras de células plasmacitoides.

Las células dendríticas estimulan una respuesta por parte de células T primarias. Migran a través de los tejidos realizando un seguimiento a las células T hasta las áreas de los ganglios linfáticos. Las células dendríticas tienen una capacidad única para tomar antígenos por medio de fagocitosis, macropinocitosis y pozos recubiertos de clatrina. El fenotipo de superficie distingue a las células dendríticas de Monocitos/macrófagos y células B. Su función principal es preparar a las células T cooperadoras. Producen moléculas de señalización de células conocidas como quimiocinas.

Señales de Maduración

• Exógenas:
  • Las bacterias o sus productos (LPS, LTA, lipoproteínas).
  • Virus o sus productos (dsRNA, G-RSV).
  • Protozoos o sus productos.
  • Helmintos (SEA, ES 62).
• Endógenos
  • Mediadores de la inflamación (IL-1/TNF-a, HSP, FCR).
  • Las células inmunes (CD40L, CD47, FasL).

Maduración de células dendríticas - Copyright Prof Dirk Werling DrMedVet PhD MRCVS

Presentación de Antígenos

Los monocitos circulantes se diferencian para formar células dendríticas inmaduras llamadas células de Langerhans

Las células de Langerhans muestrean el líquido circundante a los tejidos por endocitosis con objeto de:

• Buscar organismos ajenos que internalizan.
• Dentro de las células dendríticas, el antígeno ingerido es digerido hasta que sólo quedan sus péptidos.
• Algunos de los péptidos formados se unen a las moléculas MHC.

Las células de Langerhans abandonan el epitelio y viajan a través del flujo de linfa aferente. A partir de entonces se conocen como células veliformes. Las células veliformes entran en la región paracortical de los ganglios linfáticos, donde presentan antígenos a las células T. Es ahora cuando se conocen como células dendríticas interdigitales.

Células TH₁

TH-1 cells boost macrophage response - B. Catchpole, RVC 2008

Las células TH1 ayudan a los macrófagos a que digieran bacterias.

Algunas de las citoquinas secretadas por las células TH₁ incluyen:

• IL-2, que induce la proliferación de los linfocitos T CD4+ y CD8+. Se considera que esta es la función principal de las células TH₁.
• Interferón gamma (IFNγ) que activa los macrófagos del tejido y es el principal mecanismo efector en la defensa contra las bacterias y los parásitos intracelulares, como Brucella, micobacterias, Leishmania, Rickettsia, coccidios y Babesia. IFN activa los macrófagos y estimula la producción de enzimas activando los mecanismos intracelulares de muerte - especificamente:

1. Superoxide dismutase and myeloperoxidase that produce H₂O₂ and trigger the "superoxide burst".
2. Nitric oxide synthase which produces nitric oxide.

This is another example of the immune system working through the innate immune response - this can act to suppress antibody synthesis.

Células TH₂

TH2 cells incite increased antibody production - B. Catchpole, RVC 2008

TH2 cells help B cells produce antibody where the organism in present in tissue fluid. La población TH2 influye la activación de células B, la proliferación y producción de inmunoglobulinas. Las células TH2 también secretan una serie de citoquinas:

1. IL-4 que estimula el crecimiento de células B e induce el cambio de la cadena pesada de IgM a IgG , IgA y IgE, así como la proliferación de los basófilos y mastocitos. IL-4 puede inhibir algunas de las respuestas de células T.
2. IL-5 que activa las células B y estimula un alto índice de proliferación. IL-5 también promueve la síntesis de inmunoglobulinas y la proliferación y diferenciación de eosinófilos.
3. IL-6 que también activa las células B, estimula un alto índice de proliferación y promueve la síntesis de inmunoglobulinas.

Funciones Comunes de Células Th₁ y TH₂

Tanto las células TH1 y TH2 producen IL-3 y el factor de estimulación colonial de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Estos actúan para activar e inducir la proliferación de neutrófilos y macrófagos. Los neutrófilos son las principales células fagocíticas en la sangre y las células principales de las lesiones inflamatorias agudas, cuya función es principalmente la defensa del cuerpo contra las bacterias extracelulares. Una de las funciones biológicas importantes de las células TH es la hematopoyesis controlada por citoquinas reactiva.

Los Linfocitos T Citotóxicos

Las células T citotóxicas destruyen las células infectadas por virus. Los virus son patógenos intracelulares obligados que utilizan la maquinaria de la célula huésped para la síntesis de proteínas propias; estos péptidos virales están asociados con MHC de clase I y se expresan en la superficie celular. Los CD8+ linfocitos T CD8+ citotóxicos (CTL) reconocen el complejo antígeno-MHC. Las células T citotóxicas secretan un patrón de citoquinas similar al de células TH₁ cells:

• IFNγ pero no IL-2. El IFNγ altera el equilibrio de la respuesta inmune a favor de las células TH₁ y, por lo tanto, hay un mayor nivel de proliferación de células T. El inicio de la respuesta inmune a través de CTL conduce a la proliferación selectiva de linfocitos T citotóxicos, que mejora el mecanismo principal de eliminación de células infectadas por virus.

Mecanismo de Destrucción

El mecanismo de destrucción de CTL se inicia por el contacto directo de células CTL con el objetivo.

• Las células implicadas se unen por interacción entre complejo antígeno/MHC MHC de clase I y el receptor TcR. Esto permite que los gránulos intracelulares de CTL se dirijan al área de contacto. Los gránulos contienen la mayor parte de las moléculas responsables de la citotoxicidad.
• El contacto directo de las células estimula la liberación del contenido de los gránulos en la superficie de contacto entre las dos células. Los gránulos contienen dos grupos de moléculas citotóxicas:

1. Perforina, que está estructuralmente relacionada con el sistema de complemento y formas poros en la membrana celular.
2. Granzimas, que son enzimas proteolíticas que van en busca de las nucleasas celulares y ponen en marcha la muerte celular programada.

Activación de Células T

Las células T funcionan sólo después de la activación reciente con un antígeno.

• CD4 se une MHC clase II - CD4+ T-cells recognise antigen only in association with MHC class II.
• CD8 se une MHC clase I - CD8+ T-cells recognise antigen only in association with MHC class I.

La activación de las células T requiere dos señales distintas:

• La señal 1 es la interacción del TCR con el péptido antigénico/complejo MHC es la interacción de CD28 en las células T con su ligando, CD80, en la célula presentadora de antígeno (APC). APC expression of CD80 only occurs after the engagement of pattern recognition on Fc receptors or activation by the cytokines Interferon, IL-1β or TNFα.

La señal 2 sólo se produce después se reconozca auténtico PELIGRO.

Escenarios de Activación

1. No hay señal 1:

Las células T no se activan ya que no hay antígeno.

2. Hay tanto señal de 1 como 2

La célula T se activa, se produce la expansión clonal y se liberan citoquinas o moléculas citotóxicas.

3. Hay señal 1, pero no hay señal 2

Las células T entran en apoptosis y mueren.

Esta es la base de "deleción clonal" y es un importante mecanismo de desarrollo de la tolerancia. Se asegura de que las células T no reaccionan con los antígenos propios (no peligrosos).

TCR Complejo

TCR Complejo - Copyright Prof Dirk Werling DrMedVet PhD MRCVS

El receptor de células T o TCR se asocia siempre con CD3, que se conoce como el complejo TCR. TCR se expresa en la superficie de las células T en una asociación no covalente con un complejo de polipéptidos transmembrana.

El CD3 contiene tres cadenas de polipéptidos distintos que se expresan exclusivamente en las células T: γ, ε, y δ. Estas moléculas son miembros de la superfamilia de Ig (la cadena ε se asocia tanto con γ como δ) y juegan un papel de “acompañante” en el transporte de las moléculas de TCR recién sintetizadas en la superficie celular. CD3 también contiene dos cadenas idénticas: ζ y 16 kDa, que se encuentran en las células T, macrófagos y células NK. Los ratones también pueden tener una forma ε (eta).

Respuesta a la Activación

La respuesta de las células T a la obtención de las señales 1 y 2 es la de expresar el receptor para la interleuquina-2 (IL-2) y que las células T CD4 + secreten IL-2. El desencadenador final de la expansión clonal es la participación de IL-2R con la IL-2 de cualquier célula CD4+. La IL-2 producida por una de células CD4+ también puede estimular la expansión clonal de las células CD4+.

Función de las Células T Cooperadoras (TH)

TH1 and 2 selection is influenced by infection - B. Catchpole, RVC 2008

Las células T cooperadoras tienen por objeto regular la respuesta inmune. Las citoquinas que secretan ejercen su influencia sobre otras poblaciones celulares, la mayoría de las células efectoras diferentes del sistema inmune se ven afectados por una o más de las citocinas secretadas por las células TH.

Las células TH secretan citoquinas durante un corto período después de haber sido activadas, la gama de citocinas que secretan las células TH después de la activación determina su función. Different T-helper cell subpopulations (Th₁ and Th₂ cells) secrete different sets of cytokines.

Este artículo ha sido traducido de Inglés por 'Gregorio Puga Barlón' - 16.09.2011.